Μετά τη Μικρασιατική Καταστροφή του 1922, περίπου 24.000 πρόσφυγες εγκαθίστανται μόνιμα στο νησί. Το Κάστρο Μυτιλήνης δέχεται ισχυρό πλήγμα, καθώς μεγάλο μέρος του οικοδομικού του υλικού χρησιμοποιείται εκτεταμένα για την ανέγερση των πρώτων προσφυγικών κατοικιών.
